В наше время выражение «табель о рангах» чаще употребляется в переносном смысле и не только тогда, когда мы подразумеваем структуру тех или иных учреждений. Порой так говорят и о лекарствах, в том числе о препаратах для лечения бронхиальной астмы.

В эпоху доказательной медицины место лекарственного препарата в лечении определяется его эффективностью и безопасностью, которые подтверждаются данными клинических исследований, а не основываются только на том, что эти лекарства применяли и в прошлые годы. Препараты для лечения бронхиальной астмы имеют разную эффективность, как понять какой препарат подходит именно вам? Итак, рассмотрим основные группы препаратов, а затем попытаемся присвоить им «призовые места».

Бета-2-агонисты (бета-адреномиметики, симпатомиметики)


Первые упоминания об использовании адреномиметиков для купирования симптомов бронхиальной астмы встречаются за несколько тысячелетий до нашей эры (применение эфедры), но только в конце XIX — начале XX века, с создания препарата адреналин (эпинефрин) началась разработка современных лекарственных препаратов этой группы.

Адреналин не утратил своего клинического и фармакологического значения по настоящее время и является препаратом номер один в неотложной терапии острых аллергических реакций: анафилактического шока, отека гортани и т.д. Но поскольку он стимулирует и альфа-, и бета-рецепторы, после его введения не только улучшается бронхиальная проходимость, но и возникает ощущение сердцебиения, тахикардия, тремор, повышается артериальное давление.

В результате изучения фармакологических свойств адреналина были выделены рецепторы, на которые он воздействует. В 1948 году R. Ahlquist впервые установил, что адренорецепторы подразделяются на два типа: альфа-рецепторы и бета-рецепторы. Стимуляция альфа-рецептора вызывает спазм гладкой мускулатуры, тогда как стимуляция бета-рецептора приводит к релаксации. В 1967 году A. Lands установил, что существует два подтипа бета-адренорецепторов: бета-1 и бета-2, и с 1970-х годов в клиническую практику вошли селективные бета-2-агонисты, которые обладают преимущественным действием на гладкую мускулатуру бронхов и клинически незначимой активностью в отношении бета-1-рецепторов, присутствующих в сердце и сосудах.


Селективные бета-2-агонисты короткого действия сальбутамол и тербуталин по праву приобрели статус «золотого стандарта» в ряду селективности в отношении бета-2-рецепторов, но следует отметить, что их селективность относительная и при превышении доз возбуждаются также альфа- и бета-1-адренорецепторы, вызывающие тахикардию, сердцебиение, подъем артериального давления. Эти препараты сохраняют свое значение при купировании симптомов бронхиальной астмы, но повышенная потребность в использовании бета-2-агонистов короткого действия свидетельствует о недостаточном контроле бронхиальной астмы.

С 1990-х годов в клинической практике широко применяются бета-2-агонисты длительного действия, которые на фармацевтическом рынке представлены двумя препаратами: формотерола фумаратом и салметерола ксинафоатом. Однако для лечении бронхиальной астмы эти препараты не могут использоваться самостоятельно, так как при приеме пролонгированных препаратов необходимо назначение противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидами. В составе комбинированной терапии, о которой речь пойдет ниже, бета-2-агонисты длительного действия нашли свое достойное место.

Ингаляционные глюкокортикостероиды

В это же время разрабатывается воспалительная концепция бронхиальной астмы и, как следствие, противовоспалительная терапия, основой которой являются ингаляционные глюкокортикостероиды. Была доказана их способность уменьшать воспалительную инфильтрацию слизистой бронхов, снижать бронхиальную гиперреактивность, улучшать функцию легких, продемонстрированы преимущества раннего начала терапии.


Результатом изменившихся представлений стало появление современных руководств по терапии бронхиальной астмы, в которых дано определение бронхиальной астмы как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей, описана роль хронического воспаления в развитии бронхиальной гиперреактивности и появлении симптомов, а также указано значение противовоспалительной противоастматической терапии, направленной на контроль над заболеванием, сформулированы цели лечения бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикостероиды — наиболее эффективные на данный момент противовоспалительные препараты для лечения бронхиальной астмы, которые стали первоочередными препаратами в терапии персистирующей астмы начиная с легкой степени.

Сорок лет назад был создан первый препарат этой группы — беклометазона дипропионат, в 1972 году он был успешно применен для лечения бронхиальной астмы. В настоящее время ингаляционные глюкокортикостероиды являются базисными, то есть основными препаратами в лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы. К препаратам этой группы относятся давно известные в нашей стране беклометазона дипропионат (Беклазон, Беклазон Эко Легкое Дыхание, Кленил, Кленил Джет), будесонид (Пульмикорт, Тафен, Будесонид, Бенакорт), флутиказон (Фликсотид) и новый в российской практике препарат — циклесонид (Альвеско).

Комбинированные препараты


Однако ингаляционные глюкокортикостероиды не всегда позволяют в полной мере контролировать воспалительный процесс в бронхиальном дереве и, соответственно, полностью исключить проявления бронхиальной астмы. В современных руководствах по терапии бронхиальной астмы рекомендовано добавление бета-2-агонистов длительного действия при недостаточном контроле бронхиальной астмы ингаляционными гормонами. В огромном количестве клинических исследований было убедительно показано, что использование комбинации ингаляционного глюкокортикостероида и бета-2-агониста длительного действия более эффективно, чем удвоение дозы ингаляционных глюкокортикостероидов, и приводит к более значимому улучшению функции легких и лучшему контролю над симптомами астмы.

Комбинированная терапия позволяет поддерживать контроль бронхиальной астмы при использовании более низких доз ингаляционных гормонов, снижает количество обострений, приводит к улучшению качества жизни. Таким образом, отражением эволюции взглядов на терапию бронхиальной астмы стало появление комбинированных препаратов ингаляционных гормонов и бета-2-агонистов длительного действия.

В настоящее время существует несколько комбинированных препаратов для лечения бронхиальной астмы: Серетид (салметерол + флутиказон), Симбикорт (формотерол + будесонид), Тевакомб (салметерол + флутиказон), Фостер (формотерол + беклометазон), в которых лекарство находится в одном ингаляторе, и формотерол + будесонид в свободной комбинации (Форадил Комби).

Антилейкотриеновые препараты


Наиболее часто применяемыми препаратами этой группы являются антагонисты рецепторов лейкотриенов зафирлукаст (Аколат) и монтелукаст (Сингуляр).

Антилейкотриеновые препараты улучшают течение заболевания, уменьшают выраженность симптомов, улучшают функцию легких, уменьшают активность воспаления дыхательных путей и снижают частоту обострений бронхиальной астмы. Препараты применяются в виде таблеток, что позволяет избежать возможных проблем, связанных с нежеланием пациентов проводить ингаляционную терапию или с техникой проведения ингаляций.

Благодаря их активности при аллергическом рините антилейкотриеновые препараты можно применять у пациентов с легкой атопической бронхиальной астмой и легким аллергическим ринитом в качестве базисных, без ингаляционных гормонов. У пациентов со среднетяжелой и тяжелой бронхиальной астмой эффективна сочетанная терапия ингаляционными гормонами и антагонистами лейкотриенов, особенно при бронхиальной астме с повышенной продукцией лейкотриенов (например, аспириновой астме, астме физического усилия, «холодовой» астме и т.д.), а также при сочетании бронхиальной астмы с хроническим аллергическим ринитом.

В исследованиях последних лет установлено, что добавление антагонистов лейкотриенов к терапии ингаляционными глюкокортикостероидами способствует дополнительному или «двойному» противовоспалительному эффекту.
к, по данным исследований, у пациентов со среднетяжелой и тяжелой астмой добавление Сингуляра к ингаляционным гормональным препаратам уже в первые трое суток значительно улучшает течение болезни: отмечается уменьшение ночных и дневных симптомов астмы, снижается потребность в дополнительных ингаляциях бронхолитиков, увеличивается количество дней, свободных от симптомов астмы, возрастают показатели качества жизни. Антагонисты лейкотриенов также хорошо сочетаются и с комбинированными препаратами (Симбикорт, Серетид, Фостер).

Особо следует отметить высокую безопасность препарата Сингуляр. При выборе эффективных доз в исследованиях изучали следующие дозировки препарата: 5, 10, 50, 100 и 200 мг. Было установлено, что эффективная доза препарата Сингуляр — 5 мг у детей до 12 лет и 10 мг у детей старше 12 лет и взрослых. При этом следует особо подчеркнуть, что безопасность дозировки оставалась одинаковой во всем исследуемом диапазоне доз. Учитывая такую высокую безопасность препарата, планируется расширение показаний к применению Сингуляра у детей с 2-летнего возраста (доза 4 мг).

Омализумаб (Ксолар)

Ксолар — это инновационный препарат для лечения бронхиальной астмы нового класса, представляющий собой специальные антитела с блокирующим действием на иммуноглобулин Е (основной фактор развития аллергических реакций). Основным показанием для его применения является атопическая (аллергическая) бронхиальная астма среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов с повышенным уровнем иммуноглобулина Е в сыворотке крови, не контролируемая с помощью высоких доз ингаляционных глюкокортикостероидов и длительнодействующих бета-2-агонистов.


Важной особенностью Ксолара является способность существенно улучшать качество жизни у больных тяжелой бронхиальной астмой, при которой другие методы лечения неэффективны из-за воздействия бытовых и эпидермальных аллергенов.
Омализумаб для лечения астмы
Таким образом, все рассмотренные группы противоастматических препаратов имеют большое значение в лечении бронхиальной астмы. Следует особо отметить роль ингаляционных гормонов, так как их применение резко изменило течение бронхиальной астмы, и именно эти препараты мы называем препаратами первой линии при лечении персистирующей бронхиальной астмы любой степени тяжести, начиная с легкой.

Благодаря им стали редкими тяжелые обострения бронхиальной астмы, приводящие пациентов в стационар и реанимационные отделения, резко снизилась смертность при астме, улучшилось качество жизни пациентов с бронхиальной астмой, и эффективность противовоспалительной противоастматической терапии позволила поставить вопрос о возможности достижения полного контроля заболевания.


Но при возникновении симптомов не обойтись и без бета-2-агонистов с быстрым началом действия, а самыми эффективными в достижении контроля являются комбинированные препараты. Антагонисты лейкотриенов способны улучшать течение бронхиальной астмы, в том числе и при сочетании бронхиальной астмы и аллергического ринита, при аспириновой астме, астме физического усилия, а при легкой бронхиальной астме в ряде случаев их можно применять и в качестве базисных препаратов, не прибегая к ингаляционным гормонам. Применение Ксолара создало новые возможности достижения контроля заболевания и снижения объема лекарственной терапии у пациентов с тяжелой атопической бронхиальной астмой. Продолжение следует…..

© Алексей Ромоданов

allast.ru

Экспериментальные данные подтверждены результатами клинических наблюдений. Так, повышение уровня цистеиниловых лейкотриенов было обнаружено в плазме крови, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и образцах мокроты, полученных от больных бронхиальной астмой при обострении заболевания или после провокации аллергеном [Wenzel S.E. et al., 1995]. Кроме того, несколько групп исследователей показали повышение уровня ЛТЕ4 в моче больных после экспозиции аллергена [Drazen J. et al., 1992] и обострений ночной астмы [Bellia V. и соавт., 1996]. В других исследованиях было продемонстрировано, что нарастание уровня ЛТЕ4 в моче у больных астмой идет параллельно с увеличением бронхоконстрикции, а снижение — с уменьшением бронхоспазма [Kumlin М. et al., 1992].


В Московском НИИ педиатрии и детской хирургии при использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии было показано высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови под воздействием специфического аллергена: у больных атопической бронхиальной астмой спектр медиаторов характеризовался высоким уровнем высвобождения цистеиниловых лейкотриенов, в приступном периоде заболевания определялся наиболее мощный бронхоконстриктор — ЛTD4. На этой основе разработана методика диагностики сенсибилизации in vitro, позволяющая обследовать больного в любом периоде заболевания [Святкина О.Б. etal., 1987].

Наряду с иммунологическими стимулами существенное влияние на продукцию лейкотриенов оказывают медикаментозные воздействия, в частности — нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), обладающие способностью подавлять синтез циклооксигеназы с переключением процесса метаболизма арахидоновой кислоты на липоксигеназный, ведущий, как было отмечено ранее, к гиперпродукции лейкотриенов. К этой группе препаратов относятся широко применяемые, в том числе — в педиатрической практике, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен, диклофенак, индометацин, пироксикам и другие. Шунтирование метаболизма арахидоновой кислоты в направлении синтеза лейкотриенов лежит в основе формирования так называемой “аспирино-вой” астмы.
рмин “аспириновая” астма в значительной мере условен, так как вызывать характерный симптомокомплекс наряду с аспирином могут и другие нестероидные противовоспалительные препараты. Удельный вес непереносимости медикаментов этой группы среди больных астмой колеблется в широких пределах [Sonneville А., 1998] и представляет значительную клиническую проблему в рамках бронхиальной астмы [Szczeklik А., 1997]. Характерной особенностью этой формы заболевания является развитие наряду с тяжелой бронхиальной астмой и непереносимостью аспирина хронической риносинусопатии, в отдельных случаях — полипоза носа (“аспириновая триада”). Помимо быстрого развития бронхоспазма употребление нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает у таких больных риноррею, конъюнктивит, высыпания на коже, рвоту. Как правило, эти пациенты страдают тяжелой формой заболевания, и применение указанных препаратов может представлять непосредственную угрозу их жизни [Каганов С.Ю. и со-авт., 1999; Stevenson D.D., Simon R.A., 1988]. Тяжесть клинических проявлений “аспириновой” бронхиальной астмы определяет необходимость длительного назначения кортикостероидов у этой категории больных. Установлено, что все перечисленные здесь клинические эффекты определяются патофизиологическим действием медиаторов воспаления, в первую очередь — лейкотриенов [Holgate S.T., 1997; Sampson А.Р. etal., 1997].

Сотрудниками отдела пульмонологии и лаборатории клинической мембранологии Московского НИИ педиатрии и детской хирургии было показано, что у детей с “аспириновой” бронхиальной астмой наблюдается высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов периферической крови при стимуляции их индометацином in vitro. У больных атопической бронхиальной астмой, толерантных к индометацину и аспирину, лейкотриены в супернатанте стимулированных индометацином клеток не определялись.

Таким образом, приведенные данные демонстрируют важную роль лейкотриенов в патогенезе атопической бронхиальной астмы. Действие лейкотриенов реализуется через специфические рецепторы, расположенные в тканях организма. Поначалу предполагалось существование одного рецептора для всех пептидосодержащих лейкотриенов (ЛТС4, ЛTD4, ЛТЕ4)- Цис ЛТ,. Вместе с тем, в последние годы появились экспериментальные данные, позволяющие предполагать существование Цис ЛТ2 на макрофагах, клетках гладкой мускулатуры бронхов, мозгового вещества надпочечников [Takasaki J. et al., 2000].

Современный взгляд на бронхиальную астму как хроническое воспалительное заболевание, определил новые подходы к ее лечению. Основу фармакотерапии заболевания в настоящее время составляют лекарственные средства, позволяющие блокировать различные этапы аллергического воспаления. Одним из таких направлений является нейтрализация патофизиологических эффектов лейкотриенов. Это может быть достигнуто двумя способами — ингибированием образования этих медиаторов, а также блокированием специфических рецепторов, расположенных в органах-мишенях. Предотвратить образование лейкотриенов из арахидоновой кислоты можно как путем блокирования фермента 5-липоксигеназы, так и при подавлении или изменении структуры специфического белка, активирующего 5-липоксигеназу (FLAP — fivelipoxygenase activating protein). Исходя их этого, препараты с антилейкотриеновым действием также могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов [Drazen J., 1998].

К препаратам первой группы относится зилеутон (Ziflo).

Препараты второй группы включают зафирлукаст(АссоШе), пранлукаст (Ultair), монтелукаст (Singulair). Противовоспалительные эффекты антагонистов ЛТ-рецепторов подтверждаются в эксперименте уменьшением количества эозинофилов в циркулирующей крови и бронхиальной лаважной жидкости, снижением уровня эозинофильного катионного белка, уменьшением экспрессии IL-5 на клетках воспаления [Hojo М. et al., 2000].

В России зарегистрированы антагонисты ЛТ-рецепторов — препараты монтелукаст (Singulair) производство фирмы Merck Sharp & Dohme и зафирлукаст (Accolate) производство фирмы Astra-Zeneca. [Регистр лекарственных средств России. “Энциклопедия лекарств”, 2001]. По этому изданию даны показания и способы применения препаратов, их дозировки у детей.

Монтелукаст — Сингуляр (Singulair) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Является селективным и высоко специфичным антагонистом рецептора цистеиниловых лейкотриенов (ЦИС ЛТ,), — наиболее мощных медиаторов хронического воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхальной астме; уменьшает бронхоконстрикцию, снижает сосудистую проницаемость, уменьшая отек и выработку бронхиального секрета.

Фармакокинетика.

После приема внутрь монтелукаст быстро и достаточно полно абсорбируется. Средняя биодоступность препарата при приеме через рот составляет 64%-73%. Прием пищи не влияет на абсорбцию монтелукаста. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается через 3-4 ч после приема таблетки (10мг монтелукаста) в оболочке или через 2-2,5 ч после приема жевательной таблетки, содержащей 5 мг монтелукаста. В крови препарат на 99% связывается с белками плазмы. Элиминация препарата происходит преимущественно путем билиарной экскреции. Средний период полувыведения препарата у взрослых составляет от 2,7 до 5,5 ч. В неизмененном виде препарат аккумулируется минимально [Singulair Product Package Insert, 1998] . Монтелукаст демонстрирует дозозависимый ответ. Минимальная клинически эффективная доза у взрослых составляет 10 мг. Препарат не обладает дозозависимой токсичностью: проводившееся в ранних исследованиях назначение 200 мг препарата в сутки не оказывало токсического влияния при использовании в течение нескольких недель.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказаны в мультицентровых клинических испытаниях по использованию монтелукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой, при бронхоспазме, вызванном физической нагрузкой, при “аспириновой” бронхиальной астме [Left J.A. etal., 1998]. Клинические испытания эффективности и безопасности монтелукаста у детей проводились у больных с легкой, средне-тяжелой бронхиальной астмой, атакже в группе больных с посленагрузочным бронхоспазмом [Кпогг В. et al., 1999] .

Состав и форма выпуска. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 10 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: микрокристаллическая целлюлоза, одноводная лактоза, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат; пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, железа оксид красный, карнаубовый воск.

Таблетки жевательные: в упаковке 7, 14 и 28 штук. Каждая таблетка содержит 5 мг монтелукаста. Прочие ингредиенты: маннитол, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, железа оксид красный, натрия кроскармеллоза, вишневый корригент, аспартам, магния стеарат.

Фармакодинамика. Монтелукаст вызывает быстрое улучшение самочувствия больных и уменьшение симптомов астмы, сопровождающееся снижением потребности в β2-агонистах, уже после приема первой дозы препарата. После 12 недель лечения монтелукастом в дозе 10 мг один раз в день (на ночь) у взрослых пациентов отмечено существенное повышение ОФВ, в сравнении с группой, получавшей плацебо [Reiss T.F. et al., 1996]. Было также отмечено существенное уменьшение дневных симптомов астмы, уменьшение количества ночных пробуждений вследствие приступов, повысилась оценка качества жизни пациентами, получавшими препарат, в сравнении с больными, получавшими плацебо. В контролируемом исследовании длительностью 1 год не было отмечено формирования привыкания к монтелукасту [Bjermer L. et al., 2000]. У пациентов, получавших однократно монтелукаст в дозе 10 мг/сут в сравнении с группой, получавшей плацебо, отмечено значимое уменьшение снижения посленагрузочного уровня ОФВ,. Этот эффект появлялся в конце дозировочного интервала (через 20 ч после приема таблетки) и наблюдался в течение всего периода лечения (12 нед.). У больных, получавших ингаляционные кортикостероиды, включение в комплекс терапии монтелукаста вызывало значимое повышение ОФВ, в сравнении с группой лиц, получавших только беклометазон. В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [Reiss T.F. et al., 1997] использование монтелукаста в течение 12 недель позволило снизить дозу кортикостероидов в среднем на 47% в сравнении с 30% в группе получавших плацебо. В целом, после 12-недельного периода лечения 40% пациентов, получавших монтелукаст, могли полностью освободиться от использования кортикостероидов, тогда как в группе получавших плацебо такие пациенты составили лишь 29%. У пациентов с “аспириновой” астмой, 87% из которых получали кортикостероиды внутрь и/или в ингаляциях, добавление к лечению монтелукаста позволило добиться существенного повышения ОФВ, и снижения потребности в β2-агонис-тах [Kuna Р. etal., 1997].

Изучение клинической эффективности и безопасности монтелукаста у детей 6-14 лет, получавших ежедневно однократно 5 мг монтелукаста в виде жевательной таблетки, продемонстрировало результаты, аналогичные таковым полученным у взрослых пациентов [Garde J.F. и соавт., 2000]. Исследование посленагрузочного бронхоспазма у детей, получавших монтелукаст, продемонстрировало его ингибирующий эффект в конце дозировочного интервала [VolovitzB., 1999]. Наблюдение детей в возрасте 6-16 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, получавших монтелукаст на фоне базисной терапии, проведенное в России [ТомиловаЛ.Б. и соавт., 2000], также продемонстрировало высокую клиническую эффективность препарата, в особенности — у пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. С.В.Лукьянов и соавт. (2000), наблюдавшие пациентов от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой различной тяжести, отметили у них под действием монтелукаста снижение выраженности индуцированного внутриклеточного подъема концентрации ионов кальция в эозинофилах.

Показания. У детей монтелукаст применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы, в том числе:

  • для предупреждения приступов бронхиальной астмы в дневное и ночное время;
  • для лечения бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
  • для предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.

Противопоказаниями к приему препарата являются повышенная чувствительность к входящим в него компонентам, возраст до 6 лет. Побочные действия. Боли в животе, тошнота, головная боль, гриппоподобный синдром, кашель, синусит, фарингит, повышение трансаминаз в сыворотке крови. Лекарственные взаимодействия: Совместим с кортикостероидами (аддитивный эффект). Фенобарбитал на 40% снижает площадь под кривой концентрации. Способ применения и дозы. Внутрь, не зависимо от приема пищи один раз в день на ночь; взрослым и детям старше 15 лет -10 мг монтелукаста (1 таблетка в оболочке); детям от 6 до 14 лет — 5 мг монтелукаста (1 жевательная таблетка).

Меры предосторожности. Необходимо четко соблюдать режим приема препарата, рекомендуется продолжать лечение и после значимого улучшения. Не следует применять для купирования острых астматических приступов (не заменяет ингаляционных бронходилататоров); при появлении терапевтического эффекта (обычно после первой дозы) число ингаляций бронходилататоров в течение суток может быть уменьшено. Особые указания. Жевательная таблетка 5 мг содержит фениланин, что требует особого внимания при использовании у больных с фенилкетонурией.

Зафирлукаст-Аколат (Accolate) относят к лекарственным средствам интермедиантного типа. Фармакологическое действие. Конкурентно блокирует лейкотриеновые рецепторы и предупреждает сокращение бронхов под влиянием соответствующих лейкотриенов — ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4.

Фармакокинетика. После приема внутрь препарат всасывается медленно и недостаточно полно, достигая максимальной концентрации в плазме через 3 ч. Биодоступность после приема таблетки составляет 100%. При назначении препарата одновременно с приемом пищи биодоступность препарата снижается на 40%. Более 99% зафирлукаста связывается с белками плазмы (преимущественно — с альбуминами), достигая концентрации в плазме 0,25-10 мкг/мл. Период полувыведения составляет 10 ч, что определяет необходимость двукратного приема препарата.

В организме зафирлукаст подвергается гидроксилированию (цитохром Р-450), гидролизу, N-ацетилированию, что приводит к образованию неактивных метаболитов: 10% препарата выводится с мочой, 89% — с фекалиями.

Клиническая эффективность и безопасность препарата доказана в мультицентровых клинических испытаниях по использованию зафирлукаста у взрослых больных с легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмой [Suissa S. et al., 1997], холодовым бронхоспазмом [Israel Е. et al., 1996], у больных с тяжелой астмой, получавших высокие дозы ингаляционных кортикостероидов [Virchow J.С. etal., 1997]. Безопасность и эффективность применения аколата у детей до 12 лет не изучена. Состав и форма выпуска. В 1 таблетке, покрытой оболочкой, содержится зафирлукаста 20 или 40 мг; в блистере 14 штук, в упаковке — 2 и 4 блистера.

Фармакодинамика. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании изучалось влияние 20 мг зафирлукаста на развитие после-нагрузочного бронхоспазма: при приеме плацебо снижение ОФВ, составило 36%, тогда как при приеме зафирлукаста ОФВ, снизился только на 21,6% [Finnerty J.P. et al., 1992]. Двойное слепое плацебо контролируемое исследование клинической эффективности зафирлукаста на протяжении 13 недель у взрослых больных с легкой бронхиальной астмой продемонстрировало уменьшение дневных симптомов астмы на 26,5% в сравнении с 13,3% в группе плацебо; использование больными β2-агонистов также снизилось на 22,3%, тогда как в группе плацебо увеличилось на 7% [Fish J.E. et al., 1997]. В 13-недельном исследовании с применением различных доз зафирлукаста (4, 10, 20, 40 и 80 мг) продемонстрирован дозозависимый эффект; при этом более выраженный положительный эффект получен у пациентов с более тяжелым течением болезни [Tashkin D.P. et al., 1997]. Наиболее оптимальной признана доза 20 мг дважды в сутки, хотя у ряда пациентов постепенное увеличение дозы до 40 мг дважды в сутки может дать дополнительный эффект. Продемонстрировано, что прием 40 мг препарата за 2 ч до нагрузки аллергеном позволяетзначительноуменьшить эффекты ранней и поздней фазы бронхоконстрикции [Taylor I.K. et al., 1991 ].

Показаниями к применению монтелукаста являются профилактика приступов и поддерживающая терапия бронхиальной астмы, в том числе — при неэффективности бета-агонистов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к препарату, возраст до 12 лет.

Побочные действия.

Головная боль, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровня сывороточных трансаминаз, простудные инфекции у пожилых пациентов, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек), появление сыпи и волдырей. W.J.Calhoun (1998) отмечает, что среди всех пациентов (около 4000 человек), получавших зафирлукаст, зафиксировано 12 случаев синдрома Черджа-Стросса (4 из них подтверждены гистологически). Автором отмечено, что все эти случаи касаются пациентов, получавших ранее системные стероиды в высоких дозах.

Лекарственные взаимодействия. Совместное назначение с β2-агонистами, антихолинергическими бронходилятаторами, антигистаминными препаратами и ингаляционными кортикостероидами не изменяет фармакокинетических характеристик зафирлукаста; назначение одновременно с теофиллинами снижает концентрацию зафирлукаста в плазме на 30%, концентрация теофиллина при этом остается неизменной. Ацетилсалициловая кислота повышает (в 1,5 раза), а эритромицин (на 40%) снижает уровень препарата в плазме крови. Зафирлукаст увеличивает эффект варфарина (удлиняет максимальное протромбиновое время примерно на 35%).

Способ применения и дозы. Внутрь, не одновременно с пищей; детям старше 12 лет — 20 мгх2 раза в сутки. Допустимо увеличение суточной дозы до максимальной — 80 мг (40 мг х2 раза в день).

Меры предосторожности. Препарат не предназначен для купирования острых приступов бронхиальной астмы. Не рекомендуется назначать препарат при нарушении функции печени.

Таким образом, использование препаратов — антагонистов лейкотриеновых рецепторов при бронхиальной астме у детей патогенетически обосновано и имеет перспективы в педиатрической практике. Вместе с тем, следует учитывать, что наиболее оправданным является применение препаратов этой группы в комплексе с ингаляционными стероидами, являющимися до настоящего времени “золотым стандартом” лечения бронхиальной астмы [Л.С.Булкина, А.Г.Чучалин, 1998].

Литература
  1. Булкина Л.С., Чучалин А.Г. Антилейкотриеновые препараты в лечении бронхиальной астмы. // Рус. мед. журн. — 1998. — Т.6, №17. — С. 1116-1120.
  2. Евсюкова Е.В., Федосеев Г.Б. Роль метаболитов арахидоновой кислоты в механизмах аллергических реакций. // Аллергология. 2000, №4.-С. 21 26.
  3. Каганов С.Ю., Нестеренко В.Н., Погомий Н.Н. Аспириновая астма. В кн.: Бронхиальная асма у детей. / Под ред. С.Ю.Каганова. — М.: Медицина, 1999. — С. 228- 235.
  4. Лукьянов С.В., Духанин А.С. Середа Е.В. и др. Состояние кальциевого обмена в полиморфноядерных лейкоцитах у детей с бронхиальной астмой и влияние на него терапии монтелукастом (сингуляром). // Педиатрия. — 2000. — № 5. — С. 58-60.
  5. Регистр лекарственных средств России “Энциклопедия лекарств”. — М., “РЛС”, 2001.
  6. Святкина О.Б., Круглый Б.И., Погомий Н.Н. и др. Исследования высвобождения лей-котриенов из лейкоцитов у детей при атопических состояниях. // Иммунология. -1987.-№3.-С. 23-31.
  7. Томилова Л.Б., Настаушева Т.Л., Жмаев А.Ф. и др. Эффективность сингуляра при бронхиальной астме у детей. // Мат. Конф. “Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии”. — М., 2000. — С. 162.
  8. van Aalderen W.M.C., Sprikkelman А.В., Hoekstra М.О. Is childhood asthma an inflammatory disease. // Allergy — 1999. Spp 49. — v. 54. — p. 62-67.
  9. Bellia V., Bonanno A, Cibella F. et al. Urinary leukotriene E4 in the assessment of nocturnal asthma // J. Allergy Clin. Immunol. — 1996. — v. 97. — p. 735-741.
  10. Bisgaard H. Role of leukotrienes in asthma pathophysiology. // Pediatr. Pulmonol. 2000. -30(2).-p. 166-176.
  11. Bjermcr L., Bisgaard H., Bousquet J. et al. Montelukast or salmeterol combined with an inhaled steroid in adult asthma: design and rationale of a randomized, double-blind comparative study (the IMPACT Investigation of Montelukast as a Partner Agent for Complementary Therapy-trial). // Respir. Med. — 2000. — 94(6). — p.612-621.
  12. Calhoun W.J. Summary of clinical trials with zafirlukast //Am.J.Respir.Crit.CareMed. -1998.-v.157.-S238-S246.
  13. Cohen P., Noveral J.P., Bhala A. et al. Leukotriene D4 facilitates airway smooth muscle cell proliferation via modulation of the IGF axis. // Am. J. Physiol. 1995. — v. 269. -L 151-L157
  14. Cookson W.O.C.M. Genetic aspects of atopic allergy. // Allergy — 1998. — №45. — Vol. 53. — p. 9-14.
  15. Dahlen S., Hasson G., HendquistR. et al. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicit bronchial constraction that correlates with release of leukotriene C4, D4, and E4. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. — 1983. — v. 80. -№6. — p. 1712-1716.
  16. Diamant Z., Hiltermann J.T., van Rensen E.L. et al. The effect of inhaled leukotriene D4 and methacholine on sputum cell differentials in asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997.-v. 155.-p. 1247-1253.
  17. Drazen J., O’Brien J., Sparrow D. et al. Recovery of leukotriene E4 from the urine of patients with airway obstruction. // Am. Rev Respir. Dis. -1992. — v. 146. — p. 104—108.
  18. Drazen J. Clinical pharmacology of leukotriene receptor antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1998. -157. — S.233-S.237.
  19. Finnerty J.P., Wood-Baker R., Thompson H., Holgate S.T. Role of leucotrienes in exercise-indused asthma: inhibitory effect of ICI 204, 219, a potent leukotriene D4 receptor antagonist. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 145. — p. 746-749.
  20. Fish J.E., Kemp J.P., Lockey R.F. et al. Zafirlukast for symptomatic mild-to-moderate asthma: a 13-week multicenter study. // Clin. Ther. — 1997. — v. 19(4). — p. 675-690. Ford-Hutchinson A., Bray M, Doig M. et al. Leukotriene B4, a potent chemokinetic and aggregating substance released from polymorphonuclear leukocytes. //Nature. — 1980. -v. 286.-p. 264-265.
  21. Garde Garde J.F., Haro E., Sanchez-Lucas C., Garde Noguera J. Antileukotrienes. Their use in pediatrics. // Allergol Immunopathol (Madr). 2000. — 28(3). — p. 136-143. Henderson W. Role leukotrienes in asthma. // Ann. Allergy. — 1994. — v. 72. — p. 272-278. Hojo M., Suzuki M, Maghni K., Hamid Q., Powell W.S., Martin J.G. Role of cysteinyl leukotrienes in CD4(+) T cell-driven late allergic airway responses. // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 2000. 293(2). — p. 410-416.
  22. Holgate S.T., Dahlen S.E. From SRS-A to Leukotrienes: The Dawning of aNew Treatment.Blackwell Science Ltd, Oxford. — 1997.
  23. Holt P.G., Haining S., Nelson D. J., Sedgwick J.D. Origin and steady-state of class II MHC-bearing dendritic cells in the epitelium of the conducting airways. // J. Immunol. — 1994. -v. 153. -p. 256-261.
  24. Ishikawa J., Ichinosc M., Miura M. et al. Involvement of endogenous tachykinins in LTD4-induced airway responses. // Eur. Respir. J. — 1996 — v. 9. p. 486-492. Israel E., Lavins B.J., Miller C.J., Cobn J. Effect of zafirlukast on cold-air-induced bronchoconstriction in patients with bronchial asthma (Abstr). // Eur.Respir.J. — 1996. -v. 9. — (Suppl. 23). — 51S.
  25. Kay A. Asthma and inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. -1991. — v. 86. -p. 893-910.
  26. Knorr B., Larson P, Nguyen H.H. et al. Montelukast dose selection in 6- to 14-year-olds: comparison of single-dose pharmacokinetics in children and adults. // J. Clin. Pharmacol.-    1999.- 39 (8).-p. 786-793.
  27. Kumlin M., Dahlen B., BjarckT. et al. Urinary excretion of leukotriene E4 and 11-dehydro-thromboxane B2 in response to bronchial provocations with allergen, aspirin, leukotriene D4, and histamine in asthmatics. //Am. Rev. Respir. Dis. — 1992. — v. 146. — p. 96-103. Kuna P., Malmstrom K., Dahlen SE. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves asthma control in aspirin-intolerant asthma patients. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — v. 155 (4). — A.975. Abstr.
  28. Leff J.A., Busse W.W., Pearlman D. et al. Montelukast, a leukotriene-receptor antagonist, for the treatment of mild asthma and exercise-induced bronchoconstriction. // N. Engl. J. Med. — 1998. — v. 339(3). — p. 147-152.
  29. Menz G., Ying S., Durham S.R. et al. Molecular consept of IgE-initiated inflammation in atopic and nonatopic asthma. // Allergy. — 1997. — Suppl (45). v. 53. — p. 15-21.
  30. O’Hickey S.P., Hawksworth R.J., Fong C.Y. et al. Leukotrienes C4, D4, and E4 enhance histamine responsiveness in asthmatic airways. // Am. Rev. Respir. Dis. — 1991. — v.144.  p. 1053-1057.
  31. Perkins R.S., Lindsay M.A., Barnes P.J. and Giembycz M.A. Early signalling events implicated in leukotriene B4 activation of the NADPH oxidase in eosinophils: Role of
  32. Са2+, protein kinase С and phospholipases С and D. // Biochem. J. — 1995. — v. 310. — p. 795-806.
  33. Reiss T.F., Chervinsky P, Edwards T. et al. Montelukast (MK-0476), a CysLT, receptor antagonist, improves the signs and symptoms of asthma over a 3 month treatment period. // Eur.Respir.J. — 1996. — v. 9(23). — p. 273. Abstr.
  34. Reiss T.F., Sorkness C.A., Strieker W., et al. Effects of montelukast
  35. (MK-0476), a potent CysLT, receptor antagonist, on bronchodilatation in asthmatic subjects treated with or without inhaled corticosteroids. // Thorax. 1997. — v. 52. — p. 45-48.
  36. Sampson A.P., Cowbum A.S., Sladck K. et al. Profound overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from aspirin-intolerant asthmatic patients. // Int. Arch. Allergy Immunol. — 1997. — v. 113. — p. 355-357
  37. SonnevilleA. Asthma and aspirin.//Allerg. Immunol. (Paris) 1998,- 30(4).-p. 117-119.
  38. Stevenson D.D., Simon R.A. Aspirin sensitivity: respiratory and cutaneous manifestations. // In: Allergy, Principles and Practice. (Ed. E.Middleton, Jr. C.E. Reed, E.F.Ellis, N.F.Adkinson, J.W.Yunginger). Mosby, St.Louis. — 1988. p. 1537-1554.
  39. Stewart A.G. and Harris T. Platelet-activating factor may participate in signal transduction processes in rabbit leukocytes. // Lipids. — 1991. — v. 26. — p. 1044—1049.
  40. Suissa S., Dennis R., Ernst P. et al., Effectiveness of the leukotriene receptor antagonist zafirlukast for mild-to-moderate asthma: a randomized, double blind, placebo-controlled trial. // Ann.Intern.Med. — 1997. — v. 126. — p. 177-183.
  41. Szczeklik A. Mechanism of aspirin-induced asthma. // Allergy. — 1997. — v. 52. — p. 613-619.
  42. Tashkin D.P., Nathan R.A., Howland W.C. et al. Eficacy of zafirlukast (Accolate): exploratory subset data from three 13-week multicenter trials. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1997. — 155 (Pt.2). — A.663.
  43. Takasaki J., Kamohara M., Matsumoto M. et al. The molecular characterization and tissue distribution of the human cysteinyl leukotriene CysLT(2) receptor. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2000. — 274(2). — p. 316-322.
  44. Taylor I.K., O’Shaughnessy K.M., Fuller R.W., Dollery C.T. Effect of cysteinyl-leukotriene receptor antagonist ICI 204, 219 on allergen-induced bronchoconstriction and airway hyperreactivity in atopic subjects. // Lancet. 1991. — v. 337. — p. 690-694.
  45. Underwood D.C., Osbom R.R., Newsholme S.J. et al. Persistent airway eosinophilia after leukotriene (LT) D4 administration in the guinea pig: Modulation by the LTD4 receptor antagonist, pranlukast, or an interleukin-5 monoclonal antibody. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1996. — v. 154. — p. 850-857.
  46. Virchow J.C., Hassal S.M., Summerton L., Harris A. Improved asthma control over 6 weeks with Accolate (zafirlukast) in patients on high-dose inhaled corticosteroids (abstr). // J.Invest. Med. — 1997. — v. 45. — 286A.
  47. Volovitz B., Tabachnik E., Nussinovitch M. et al. Montelukast, a leukotriene receptor antagonist, reduces the concentration of leukotrienes in the respiratory tract of children with persistent asthma. // J Allergy Clin Immunol. — 1999. -104(6). — p. 1162-1167.
  48. Wenzel S.E., Trudeau J.B., Kaminsky D A. et al. Effect of 5-lipoxygenase inhibition on bronchoconstriction and airway inflammation in nocturnal asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1995. — v. 152. — p. 897-905.
  49. Ying S., Durham S.R., Corrigan C.J. et al. Phenotype of cells expressing mRNA for Th-2 type (IL-4 and IL-5) and Th-1 type (IL-2 and interferon gamma) cytokines in broncholavagc and bronchial biopcies from atopic asthmatics and normal control subjects. // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 1995. — v. 12. -p. 477M87.

auno.kz

Антилейкотриеновые препараты при бронхиальной астме

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.

Adblock
detector